DEFICIT DI ORNITINA TRANSCARBAMILASE (OTC; OMIM#311250; XP21.1) È UNA RARA MALATTIA METABOLICA DEL CICLO DELL'UREA LEGATA AL CROMOSOMA X CHE CAUSA IPERAMMONIACA. LA MALATTIA PUÒ SVILUPPARE ASINTOMATICO O IN CASI GRAVI PORTARE A SINTOMATOLOGIA MOLTO GRAVE IN ETÀ MOLTO PRECOCE E ANCHE MORTE PERINATALE. ATTUALMENTE NON C'È NESSUN TRATTAMENTO AL DI LÀ DEL TRAPIANTO EPATICO, CHE NEL CASO DEI PAZIENTI PEDIATRICI NON È UNA SOLUZIONE A CAUSA DELL'ELEVATA MORBILITÀ-MORTALITÀ DEI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI. TUTTO QUESTO RENDE QUESTA MALATTIA UN BUON CANDIDATO PER TERAPIE CELLULARI AVANZATE. QUESTO PROGETTO PROPONE LA PROVA DEL CONCETTO CHE È POSSIBILE RICAVARE EPATOCITI SANI DA DONNE AFFETTE DA DEFICIT OTC SENZA LA NECESSITÀ DI UN'EDITING GENICA. Il nostro approccio è quello di promuovere il silenziamento del cromosoma X nelle donne o la leonizzazione._x000D_ DONNE sono in una qualità reale di un MOSAIC celare in cui tutte le celule espresivi il cromosomico X Matern e altri PATERN. IL FEGATO DELLE DONNE (ETEROZIGOTI) AFFETTE DA DEFICIT OTC È COMPOSTO QUASI ESCLUSIVAMENTE DA EPATOCITI CHE HANNO MESSO A TACERE IL CROMOSOMA X CONTENENTE L'ALLELE SELVAGGIO (FUNZIONALE) DI OTC. LA NOSTRA STRATEGIA È QUELLA DI ISOLARE LE CELLULE NUCLEATE (FIBROBLASTI E CELLULE EPITELIALI URINARIE PRESENTI NELLE URINE) DA PAZIENTI AFFETTI DA DEFICIT OTC, OTTENERE COLTURE OMOGENEE DI CELLULE CHE HANNO MESSO A TACERE IL CROMOSOMA X CONTENENTE L'ALLELE MUTATO E RIPROGRAMMARLE AGLI EPATOCITI. Questa STRATEGIA può essere estensiva ad altre malattie colate a CHROMOSOME X come emofilia A e B._x000D_ METHOD Ventaja È EVITING GENOMIC MANIPUATION (GENE-EDITING IN ENGLES) CHE È EXTRAORDINARY COMPLETED E SEMPRE può portare a procedimenti indesiderati e potenzialmente GRAVATI DEI FENOMONI OFF-targeting. ALLO STESSO MODO, COME SOTTOPRODOTTO DI QUESTO PROGETTO OTTERREMO EPATOCITI CON CARENZA OTC COME MODELLO IN VITRO PER APPROFONDIRE GLI ASPETTI METABOLICI DELLA MALATTIA E PER LO SVILUPPO DI FARMACOS PALLIATIVI.