LA MALATTIA POLMONARE CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO) AUMENTA LA SUA MORBILITÀ E MORTALITÀ ENTRO IL 2030, SECONDO CUI LA TERZA CAUSA GLOBALE DI MORTALITÀ, IMPONENDO UN ONERE SIGNIFICATIVO PER IL SISTEMA SANITARIO. È NECESSARIA UNA MAGGIORE RICERCA DI BASE SUI MECCANISMI DI INFIAMMAZIONE-RIMODELLAMENTO DELLA BPCO IN QUANTO NESSUNO DEI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI ATTUALI BLOCCA LA PROGRESSIONE INESORABILE DELLA MALATTIA. Fosfodiesterasi-4 (PDE4) INHIBITORS REPRESENTA UN NUOVO CATEGORIA DI ANTI-INFLAMATORS con il roflumilast come il primo del vostro gruppo ADOTTATO PER IL TRATTAMENTO DELL'EPOC._x000D_ OBJECTIVE: Analisi farmacologica degli effetti prodotti da inibitori selettivi di IMPLEMENTAZIONE PDE4 COMPANY CON LE STERICHE SULLA VIA DI SINALIZZAZIONE infiammatoria nei MODELLI Umani EXPERIMENTAL IN VITRO rilevanti per la COPD._x000D_ farmacos: INIBITORI SELETTIVI DELLE ISOFORME PDE4 VS. 2ND GENERACION ROFLUMILAST, NELL'USO CLINICO; STEROIDI (DESAMETASONE, BUDESONIDE). FARMACO DI RIFERIMENTO PER INTERESSE EURISTICO (ANTIOSSIDANTI, N-ACETIL-L-CISTEINA) E CLINICA (AGONISTI DI LUNGA DURATA-2). CONCENTRAZIONE DA UTILIZZARE NEI LIVELLI PLASMATICI DI GAMMA. L'uso di siRNA PER L'ISOFORMA di Cancelar PDE4 permetterà di CONTRATTARE RISULTATI DEGLI INHIBITORI SELETTIVI._x000D_ MODELLI DI ESPERIMENTO:_x000D_ 1) Interazioni LEUCOCITO/ENDOTELY. CAMERA DI FLUSSO. LA VIDEOMICROSCOPIA. ATTIVAZIONE CELLULARE MEDIANTE ESPOSIZIONE AL FUMO DI TABACCO. DETERMINAZIONE DI ICAM1, VCAM-1, E-SELECTIN, NOX2, NOX4, NOX5, IL-8, GM-CSF, MCP-1, PDE4 ISOFORMI, ERK1/2 E P38 NELLE CELLULE ENDOTELIALI POLMONARI UMANE ED ESPRESSIONE DI CD11B/CD18 E SUPEROSSIDO DI ANIONE IN NEUTROFILI E MONOCITI PROVENIENTI DA NON FUMATORI SANI, FUMATORI SENZA BPCO E PAZIENTI CON BPCO MODERATAMENTE GRAVE. _x000D_ 2) CELLI EPITELIALI bronchiali UMANI. ATTIVAZIONE CON LP E MISURAZIONE DELLE CITOCHINE/CHEMOCHINE (IL-8, GM-CSF, IL-1, IFN, CCL5, CXCL10, CXCL11) E GENI ANTINFIAMMATORI INDOTTI DA STEROIDI (GILZ, RGS2, MKP-1, CD200, CRISPLD2), SOTTOTIPI PDE4 (DA PDE4A A D), PI3K, MUC5AC, DEUBIQUITINASA CYLD, E P-P65 E PKA-C1 EVOCATI DALLA SOVRAREGOLAMENTAZIONE PDE4B. Misura DELLA RISPONSA DI GLUCORTICOIDE (GRE) E ESPRESSIONE dei recettori della STEROCE (GR e GR) in CELULAS BEAS2B TNF-ACTIVATED._x000D_ 3) Trasformazione EPITELIALE verso mesenchima TGF-INDUCED, ISTUDIATED AS REMODELING PATRON IN EPOC con misurazione dei marcatori EPITELIAL (E-CADHERINA, ZO-1, CK18) e Mesenchymals (colagen 1, -ACTINE, VIMENTO), PDE4 ISOFORMAS, NOX1, NOX2, NOX4, NOX4 Y -CATENIN, GTP-RAC1, P-AKT, P-ERK1/2 e P-SMAD3. _x000D_ in EXPERITIONAL EXPERIMENTS Un EFFETTO VIVO di INHIBITORS PDE4B SU RATONS C57BL6J WT e KO per PDE4B e PDE4D saranno studiati. _x000D_ Etica: L'APPROVAZIONE SARÀ OTTENUTA DAL COMITATO PER L'ETICA ISTITUZIONALE. IL NUMERO DI ESPERIMENTI OTTIMIZZERÀ L'USO DI CAMPIONI UMANI. _x000D_ innovazione e trasferimento delle conoscenze: IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO IN MODO SIGNIFICATIVO ALLA PROVA PRECLINICA DEL CONCETTO E DEL DOSSIER DI ROFLUMILAST, IL PRIMO FARMACO INIBITORE DELLA PDE4 AUTORIZZATO PER IL TRATTAMENTO DELLA BPCO GRAVE CON FREQUENTI ESACERBAZIONI. (EMEA, 2010; FDA, 2011)._x000D_ CONCLUSIONS: I RISULTATI DI QUESTO PROGETTO CONTRIBUIRANNO A UNA MIGLIORE COMPRENSIONE DELL'EFFETTO ANTINFIAMMATORIO E ANTI-RIMODELLAMENTO DEGLI INIBITORI SELETTIVI DELLE ISOFORME PDE4 VS. ROFLUMILAST, E DELLA BASE DELLA LORO COMBINAZIONE CON LABA E STEROIDI INALATI NEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA BPCO.
