I DISTURBI METABOLICI (DM) RAPPRESENTANO UN ELEVATO COSTO UMANO ED ECONOMICO PER IL SNS. CHI HA STIMATO CHE ENTRO IL 2020 LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI ASSOCIATE COSTITUIRANNO IL PRINCIPALE PROBLEMA SANITARIO E SOCIOECONOMICO A LIVELLO MONDIALE. L'INFIAMMAZIONE SISTEMICA DI BASSO GRADO (È) DI SOLITO ACCOMPAGNA L'IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (FH) E SEMBRA ESSERE PRINCIPALMENTE RESPONSABILE DELLO SVILUPPO DELL'ARTERIOSCLEROSI. D'ALTRA PARTE, L'ANEURISMA DELL'AORTA ADDOMINALE (AAA) SI VERIFICA NEL 9 % DEGLI ADULTI DI ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI ED È CARATTERIZZATO DA INFIAMMAZIONE VASCOLARE CRONICA DELLA PARETE ARTERIOSA E NEOVASCOLARIZZAZIONE. OGGI L'UNICO TRATTAMENTO È L'INTERVENTO CHIRURGICO ED È QUINDI IMPORTANTE TROVARE STRUMENTI FARMACOLOGICI CHE NE IMPEDISCANO LA PROGRESSIONE. IN GENERALE, I DIVERSI MEDIATORI E MECCANISMI IMMUNOLOGICI COINVOLTI IN QUESTE PATOLOGIE SONO PRATICAMENTE SCONOSCIUTI. PERTANTO, ABBIAMO RILEVATO LIVELLI PLASMATICI ELEVATI DI CCL11 IN PAZIENTI CON HF E TOPI APOE-/- SOTTOPOSTI A DIETA ATEROGENICA. INOLTRE, LA MANCANZA DEL RECETTORE CCL1 (CCR3) HA ACCELERATO L'ATEROSCLEROSI IN QUESTI ANIMALI, SUGGERENDO CHE L'ASSE CCL11/CCR3 PUÒ ESERCITARE EFFETTI PROTETTIVI. POICHÉ LA SOMMINISTRAZIONE DI UN SOVRACCARICO LIPIDICO ORALE DI UNA PREPARAZIONE COMMERCIALE DI TRIGLICERIDI A CATENA LUNGA (MOTIVO OMEGA6/OMEGA3 > 20/1) A PAZIENTI CON FH SEMBRA CAUSARE CAMBIAMENTI IN QUESTO ASSE, L'OBIETTIVO 1 STUDIERÀ GLI EFFETTI IMMUNOMODULATORI ACUTI (UMANI) E CRONICI (MOUSE) DELLA SUA SOMMINISTRAZIONE IN FH-ASSOCIATI. INOLTRE, CCL1 È STATO RILEVATO ANCHE NEL PLASMA E LESIONI NEI PAZIENTI CON AAA. INOLTRE, STUDI PRELIMINARI HANNO MOSTRATO UN AUMENTO DELLE CELLULE CCR3+ INFILTRATE NELLA LESIONE DI AAA IN RATON E NEI LIVELLI PLASMATICI DI CCL11. PERTANTO, NELL'OBIETTIVO 2 STUDIEREMO IL RUOLO DELL'ASSE CCL11/CCR3 E DELL'INFIAMMAZIONE EOSINOFILA, NELLA FORMAZIONE DELL'AAA, AL FINE DI CONOSCERE I NUOVI MECCANISMI IMMUNOLOGICI COINVOLTI E I POTENZIALI APPROCCI TERAPEUTICI. ALLO STESSO MODO, NON È NOTO IL MECCANISMO MEDIANTE IL QUALE GLI INIBITORI DI TIPO 9 DELLA PROPROTEINA CONVERTASI/KEXIN MODULANO L'INFIAMMAZIONE VASCOLARE. NELL'OBIETTIVO 3 ESAMINEREMO I MECCANISMI COINVOLTI NELLA SUA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA E IL SUO IMPATTO SULLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE ED È IN PAZIENTI CON HF IN TRATTAMENTO AD ALTA INTENSITÀ CON STATINE. INFINE, I LIGANDI EPATICI DEI RECETTORI X (LXR) SONO EMERSI COME NUOVI STRUMENTI TERAPEUTICI NEL CONTROLLO DEI DISTURBI INFIAMMATORI COME L'ATEROSCLEROSI, MA POSSONO INNESCARE EFFETTI AVVERSI COME L'IPERTRIGLICERIDEMIA CHE POTREBBERO ESSERE CONTRASTATI ATTIVANDO I RECETTORI DI PROLIFERAZIONE PEROSSISOMA-A (PPARA). COSÌ, NELL'OBIETTIVO 4 SI SINTETIZZANO I NUOVI DERIVATI BENZOPIRANIC (LEADS) CON DOPPIA ATTIVITÀ LXRB/PPARA E VALUTEREMO LA LORO ATTIVITÀ NELLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE, INFIAMMAZIONE E ALTERAZIONI METABOLICHE. PER FAR FRONTE A QUESTE SFIDE, UN TEAM MULTIDISCIPLINARE (RICERCA BIOMEDICA DI BASE E CLINICHE E SOSTANZE CHIMICHE) È STATO UNITO IN MODO CHE IL LORO SFORZO CONGIUNTO PERMETTE A) DI ELUCIDARE NUOVI ATTORI IMMUNOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI NEL È ASSOCIATO A DIVERSI DM, B) PER INDIVIDUARE NUOVI BIOMARCATORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E C) PER GENERARE NUOVE TERAPIE E FARMACOS CON POTENZIALE APPLICAZIONE NEL CONTROLLO DELL'INFIAMMAZIONE METABOLICA. IL NOSTRO ULTIMO INTERESSE È QUELLO DI CONDURRE UNA RICERCA TRASLAZIONALE ADEGUATA PER UNA RAPIDA APPLICAZIONE ALLA CLINICA.