I DISTURBI METABOLICI (MDS) RAPPRESENTANO UN ELEVATO COSTO UMANO ED ECONOMICO PER IL SNS E CHE HANNO STIMATO CHE ENTRO IL 2020 LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI ASSOCIATE SARANNO IL PRINCIPALE PROBLEMA SANITARIO E SOCIOECONOMICO GLOBALE. NUMEROSE EVIDENZE INDICANO CHE UN BASSO GRADO DI INFIAMMAZIONE SISTEMICA DI SOLITO ACCOMPAGNA VARI DMS COME L'IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (FH), L'OBESITÀ E LA SINDROME METABOLICA (SM), E L'INFIAMMAZIONE SISTEMICA È PRINCIPALMENTE RESPONSABILE DELLO SVILUPPO DI ARTERIOSCLEROSI PREMATURA E DELLE SUE COMPLICAZIONI. TUTTAVIA, I DIVERSI MEDIATORI E MECCANISMI IMMUNOLOGICI COINVOLTI IN QUESTI DMS SONO A MALAPENA CONOSCIUTI. ABBIAMO RILEVATO UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DI EOTASSINA (CCL11) IN ENTRAMBI I PAZIENTI CON FH E APOE-/- TOPI SOTTOPOSTI A DIETA ATEROGENICA E LA MANCANZA DEL RECETTORE DI QUESTA CHEMOCIN (CCR3) HA DETERMINATO UN'ACCELERAZIONE DEL PROCESSO ATEROSCLEROTIC. PERTANTO, IL PRIMO OBIETTIVO VERTERÀ SULLO STUDIO DEL RUOLO DELL'ASSE CCL11/CCR3 NELL'INFIAMMAZIONE SISTEMICA ASSOCIATA ALL'HF E ALLA SUA IMMUNOMODULAZIONE MEDIANTE SOVRACCARICO LIPIDICO ORALE (SLO). INOLTRE, IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA È STATO COINVOLTO NELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA E NELLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE ASSOCIATA ALLA SM. COSÌ, ABBIAMO SCOPERTO CHE L'ANGIOTENSINA-II (ANG-II) AUMENTA L'ADESIONE DEI LEUCOCITI MONONUCLEARI ALL'ENDOTELIO ARTERIOSO ATTRAVERSO, IN PARTE, UN AUMENTO DELL'ESPRESSIONE DEL CXCL16. POICHÉ I MECCANISMI COINVOLTI IN QUESTA RISPOSTA E LA RILEVANZA DELL'ASSE CXCL16/CXCR6 NEI PAZIENTI CON MS NON SONO STATI STUDIATI, IL SECONDO OBIETTIVO ERA QUELLO DI STUDIARE IL RUOLO DELL'ASSE CXCL16/CXCR6 NELLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE INDOTTA DA ANG-II E NEI SOGGETTI CON SM. ALLO STESSO MODO, IL MECCANISMO CON CUI LE INCRETINE INIBISCONO L'INFIAMMAZIONE VASCOLARE È STATO AFFRONTATO MALE, DAL MOMENTO CHE I MIMETICI DELLE INCRETINE VENGONO SOMMINISTRATI A PAZIENTI CON DIABETE DI TIPO 2 (DT2) E ABBIAMO SCOPERTO CHE L'EXENATIDE RIDUCE L'ADESIONE ARTERIOSA DELLE CELLULE MONONUCLEARI QUANDO INTERAGISCE CON IL RECETTORE GLP-1R, INTENDIAMO ANCHE STUDIARE I MECCANISMI COINVOLTI NELL'ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA DELL'EXENATIDE E IL SUO IMPATTO SULLO STATO INFIAMMATORIO DEI PAZIENTI E SUI MODELLI ANIMALI CON MS E DT2D, OBIETTIVO 3. ATTUALMENTE, I LEGANTI RECETTORI ATTIVANTI PEROSSISOMI-PROLIFERAZIONE (PPAR) SONO POTENTI STRUMENTI TERAPEUTICI NEL CONTROLLO DI DIVERSI DMS. AGONISTI DUALI PPARA/G, SONO PIÙ POTENTI CORREGGERE LE ALTERAZIONI ASSOCIATE CON MS RISPETTO AGLI AGONISTI PPAR SELETTIVI. PERTANTO, E SULLA BASE DELLA DESCRIZIONE DI UNA NUOVA CLASSE DI AGONISTI DUALI PPARA/G BIOATTIVA CON STRUTTURA BENZOPIRANICA DA PARTE DEL NOSTRO GRUPPO, SINTETIZZAMO ANCHE NUOVI AGONISTI DUALI PPARA/G O PAN PPAR CON QUESTA STRUTTURA E VALUTEREMO LA LORO ATTIVITÀ FARMACOLOGICA IN MODELLI RILEVANTI IN VITRO E IN VIVO DI DISFUNZIONE ENDOTELIALE, INFIAMMAZIONE E DM, OBIETTIVO 4. PER FAR FRONTE A QUESTE SFIDE, UN TEAM MULTIDISCIPLINARE (RICERCA BIOMEDICA DI BASE E CLINICHE E SOSTANZE CHIMICHE) È STATO UNITO IN MODO CHE IL LORO SFORZO CONGIUNTO CONSENTE A) DI CHIARIRE NUOVI AGENTI IMMUNOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI NELL'INFIAMMAZIONE SISTEMICA ASSOCIATA A DIVERSI DM, B) PER INDIVIDUARE NUOVI BIOMARCATORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E C) PER GENERARE NUOVE FARMACOS CON POTENZIALE TERAPEUTICO NEL CONTROLLO DELL'INFIAMMAZIONE METABOLICA. IL NOSTRO ULTIMO INTERESSE È QUELLO DI EFFETTUARE UNA RICERCA TRASLAZIONALE ADEGUATA PER UNA RAPIDA APPLICAZIONE DEI NOSTRI RISULTATI ALLA CLINICA.