A) Obiettivi: Il workshop strategico istituito dai gruppi di lavoro "eccellenza" di SZTE, DE e SzBK (in stretta collaborazione con gli eccellenti ricercatori dell'ES) intende esplorare come la comunicazione intercellulare delle cellule che creano le interfacce partecipi alle più frequenti malattie immunologiche e infiammatorie della pelle umana e del tratto intestinale. Introduzione Il compito principale delle interfacce del corpo umano (barriere) è quello di stabilire la prima linea di difesa contro gli stimoli ambientali. L'obiettivo principale di questo progetto è il 2 test di barriera, pelle e tratto intestinale più esteso. La giustificazione e la necessità dell'argomento è dimostrata dal fatto che i difetti di barriera di questi organi sono associati alla più alta frequenza di malattie umane come acne vulgaris, psoriasi, dermatite atopica, celiachia, malattia di Crohn e colite ulcerosa, in combinazione con la malattia infiammatoria intestinale (IBD). Anche se sono stati compiuti sforzi significativi, ma solo parziali, per scoprire i patomeccanismi, è chiaro che il trattamento di queste patologie è lungi dall'essere risolto, quindi le malattie influenzano la qualità della vita di centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Negli ultimi anni si è registrato un significativo cambiamento di paradigma nel funzionamento delle barriere; L'argomento secondo cui le barriere svolgono solo funzioni passive di "isolamento fisico-chimico" è stato respinto. Vi sono sempre più prove del fatto che la barriera è un sistema funzionale "attivo" complesso, dinamicamente variabile, i cui componenti principali sono meccanismi immunologici coordinati e (micro)biologi (oltre alla protezione fisica) che reagiscono, ma proteggono dagli effetti nocivi dei pericoli ambientali (compressori). La barriera immunologica è mantenuta dal proprio sistema immunitario della pelle e dell'intestino, che contiene componenti cellulari e umorali dell'immunità congenita e acquisita. La barriera microbiologica, divenuta recentemente al centro dell'attenzione, si crea come un'interazione tra l'enorme microbiota presente sulle interfacce e le cellule barriera che amplificano le reciproche influenze, costantemente ‘insegnando e formando' l'un l'altro. Grazie a recenti ricerche (anche proprie), è emerso inoltre che una rete di comunicazione intercellulare multidimensionale di cellule barriera e componenti microbiota è la pietra angolare del funzionamento fisiologico/omeostatico delle funzioni di barriera. In teoria, la comunicazione può avvenire in 3 modi: utilizzando il contatto fisico diretto delle cellule e la funzione messaggera di vari (ii) mediatori umorali e (iii) elementi particolari (vescicole extracellulari, ad esempio esosomi). La caratteristica comune delle malattie di cui sopra è un grado variabile, infiammazione spesso cronica; disregolazione della risposta immunitaria complessa agli stressatori; difetto di barriera; e le conseguenze cumulative di queste. Tuttavia, non è chiaro quali di questi meccanismi inseparabili siano le cause e le conseguenze. In precedenza, i rollover dell'immunoomeostasi (ad esempio l'attivazione autoimmune) e l'intensificazione anomala dell'infiammazione (come la "clearance fisiologica") portano allo sviluppo di malattie (le cosiddette teorie in-out). Tuttavia, dati sperimentali recenti suggeriscono che il difetto primario della barriera (ad esempio attraverso le mutazioni) può fungere da "trigger". Secondo questo punto di vista, il difetto perturba l'omeostasi della barriera sopra descritta, che, da un lato, non può impedire gli effetti degli stressanti e, dall'altro, permette l'invasione di alcuni componenti del microbiota simbiotico (la cosiddetta teoria esterna). Alla luce di quanto sopra, il Workshop intende attuare il programma di R & D in materia di medicina molecolare secondo le seguenti ipotesi di lavoro: A nostro parere, l'alterazione patologica delle funzioni di barriera complesse nelle suddette malattie immunologiche e infiammatorie è dovuta alla perdita della funzione omeostatica della comunicazione intercellulare, innescando così una catena di risposte patologiche, portando al difetto della barriera e allo sviluppo della malattia. (B) L'obiettivo del programma è quello di applicare una matrice sperimentale multidisciplinare, basata sul sistema e multilivello lungo i compiti (F) e le fasi di lavoro (M) definiti dal workshop. F1. Esame dei sistemi cellulari in vitro L'obiettivo principale di F1 come spina dorsale del progetto è quello di mappare le risposte del dispositivo d'urto a vari fattori di stress e comunicazione intercellulare "modelli" delle cellule barriera a livello cellulare individuale in condizioni fisiologiche e patologiche. F1/M1. Sviluppo di colture cellulari e co-colture Nella prima metà di M1 (colture cellulari che integrano regolarmente i gruppi di lavoro) i sistemi cellulari umani sono ottimizzati, producendo i seguenti (colture primarie, linee cellulari, sistemi cellu...