A) I problemi di salute pubblica più comuni di oggi sono malattie neurodegenerative, malattie infiammatorie gastrointestinali e cardiovascolari, il pato-meccanismo sottostante non è esattamente noto. La tavolozza terapeutica è incompleta, i farmaci disponibili sono spesso adatti solo per alleviare i sintomi delle malattie. Una migliore comprensione dei meccanismi alla base dei processi patologici è essenziale per lo sviluppo e la corretta applicazione di soluzioni terapeutiche. Questo è il motivo per cui il nostro progetto esamina i meccanismi dei processi che coinvolgono danni cellulari in varie condizioni e il ruolo e il potenziale di modulazione del metabolismo triptofano nei processi neurodegenerativi, infiammatori e cardiologici. Il nostro progetto si concentra sul sistema kinurenin con un approccio multidisciplinare, quindi il valore traslazionale dei risultati ottenuti, la possibilità di applicarlo in medicina successiva può essere eccezionale. B) Il pato-meccanismo dei processi neurodegenerativi può variare in termini di diverse malattie, ma alcuni aspetti dei processi patologici si sovrappongono. Lo scopo dei nostri studi è identificare i meccanismi dei processi di base che possono essere alla base della neurodegenerazione come fenomeno generale. I dettagli dei processi degenerativi legati al patomeccanismo delle malattie da motoneurona sono studiati mediante danni spontanei e dipendenti dall'età, ceppi di topi geneticamente modificati e modello animale di lesione acuta. Studieremo motoneurone e degenerazione dell'assone di diversi ceppi con analisi dell'espressione proteica e genica che indicano cambiamenti morfologici e cellulari, che saranno completati successivamente da campioni nervosi periferici umani. Nei modelli indotti, vengono mappati i meccanismi di segnalazione di neuroni e cellule non-neurali (principalmente Microglias) e il coinvolgimento delle sinapsi neuromuscolari. Microglys sono coinvolti nel controllo dell'equilibrio tra neurodegenerazione e neurorigenerazione modulando i processi infiammatori, che possono essere monitorati dall'isolamento delle popolazioni di microglia e dall'influenza fisiologica del loro citoscheletro. Caratterizzeremo l'effetto di alcuni infiammatori e inibitori sulla riorganizzazione del citoscheletone, la regolazione dei geni infiammazione-collegati, analizzare le vie del segnale intracellulare interessate. Nel sistema nervoso centrale, vogliamo anche esaminare i cambiamenti degenerativi causati dalle convulsioni croniche, un processo che può essere modellato nei topi. Dopo una singola somministrazione di una sostanza, si verificano convulsioni croniche, con conseguente degenerazione dell'ipocampo mesi dopo, con cambiamenti nei livelli di espressione di alcune sottounità recettori del glutammato. Viene effettuato un esame morfologico e neurochimico della formazione e del decorso della neurodegenerazione, in particolare per quanto riguarda il sistema glutamatergico. I cambiamenti nell'espressione del recettore TRPV1 e della glucosilceramide sintasi, che sono coinvolti nella neurotossicità selettiva della capsaicina, saranno studiati con le ultime procedure biologiche molecolari. Inoltre, il coinvolgimento delle zattere lipidi della membrana e dei loro componenti ganglioside sarà studiato nell'espressione dei recettori coinvolti nella neurodegenerazione e nella nocicezione. L'induzione di proteine chaperon è un'importante nuova opzione terapeutica per i disturbi proteici pieghevoli affetti dal pato-meccanismo delle malattie neurodegenerative. Nei nostri studi, cerchiamo chaperone che induca composti ed esaminiamo i loro effetti induttivi. Ottimizziamo la loro struttura e quindi pianifichiamo la loro sintesi, lo screening in vitro e i test nel modello di barriera ematoencefalica, due composti selezionati saranno testati nel modello di Alzheimer. Esamineremo anche l'aspetto epigenetico del regolamento trascrizione di Huntington. Viene studiato il ruolo della modifica post-traduzione delle proteine istoniche e la riorganizzazione dei nucleosomi nella malattia. In diversi modelli animali, identifichiamo le modifiche alla metilazione istonica, determiniamo le regioni del genoma interessate, i cambiamenti. Il metabolismo del triptofano produce un gran numero di composti, il cui ruolo è stato associato a molte malattie. Così, il percorso di kinurenina è la fonte di molecole che sono un potenziale obiettivo di sviluppo di farmaci, tra cui il focus della nostra ricerca è l'acido quinurenico (KYNA) come modulatore glutamatergico. Ciò richiede, da un lato, lo sviluppo di composti analoghi e metodi di somministrazione efficaci e uno studio preclinico dettagliato di questi metodi e, dall'altro, una conoscenza dettagliata delle possibilità di metabolismo e modulazione. 1. Ricerche di chimica preparativa e analitica di analoghi KYNA precedentemente prodotti hanno dimostrato di essere neuroprotettivi e immunomodulatori, ma questi composti possono essere considerati prodru...