L'obiettivo di questo progetto è quello di sviluppare un farmaco / farmaco candidato orale per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC). Carcinoma epatocellulare, HCC). L'azione del farmaco proposto per le piccole molecole consiste nella degradazione indotta del bersaglio molecolare - la proteina SALL4, che come fattore regola le funzioni delle cellule staminali tumorali (CST). Le cellule staminali tumorali (CSC) svolgono un ruolo significativo nel processo di carcinogenesi e progressione dell'HCC. Inoltre, la nostra ricerca ha dimostrato che i composti con il maggior potenziale terapeutico, oltre alla capacità di degradare SALL4, sono selettivi verso i neosubstrati chiave della ligasi CRC E3, come la ligasi CRC E3. Ikaros ha anche un'attività degradante contro le proteine GSPT1, coinvolte nella regolazione del processo di traduzione delle proteine, e la proteina NEK7, che controlla la produzione di interleuchina IL-1beta pro-infiammatoria con un ruolo pro-cancro. La codificazione delle proteine SALL4, GSPT1 e NEK7 fornisce un significativo valore aggiunto e, grazie a promettenti risultati di sviluppo, sono stati autorizzati degradanti SALL4 di natura polifarmacologica. Nella prima fase del progetto, le fasi iniziali sono state svolte in parallelo e ciclicamente. Questo lavoro ha incluso il completamento di una biblioteca mirata di composti, che è stata oggetto di studi iterativi pianificati nelle fasi successive. Il processo di progettazione e selezione di strutture con proprietà ottimali (determinazione della relazione struttura-attività, SAR) è stato supportato dalla ricerca ADME / PK, nonché dalla ricerca che consente di determinare le proprietà fisico-chimiche dei composti. Sono stati inoltre effettuati lavori per monitorare l'attività e la selettività dei composti sviluppati utilizzando modelli biofisici, cellulari e animali in vivo. I lavori di cui sopra hanno portato alla selezione di un candidato clinico - composto CPT-ABS-752 e alla selezione di un composto di riserva per i test tossicologici nello standard GLP. Dopo la selezione del candidato clinico, è stato sviluppato il processo di produzione e la sintesi del degradatore selezionato nello standard non GMP, e quindi GMP, è stata effettuata su scala più ampia. Sono stati inoltre condotti studi tossicologici sulla BPL per valutare in modo completo il profilo di sicurezza della molecola e determinare la dose NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) per determinare la dose appropriata per gli studi clinici di fase 1a nei pazienti. Nella fase II del progetto, si prevede di proseguire da vicino il lavoro svolto nella fase uno, attraverso l'attuazione di compiti volti a introdurre il principale composto CPT-ABS-752 agli studi clinici. Gli obiettivi specifici della fase 2 consistono principalmente nell'ottenere l'autorizzazione per le sperimentazioni cliniche, che richiederanno il completamento e la presentazione della documentazione pertinente all'autorità di regolamentazione. La fase II comprende anche la produzione di capsule contenenti il principio attivo. La prima serie consentirà di finalizzare la documentazione necessaria per ottenere l'autorizzazione per la sperimentazione clinica e durante la sperimentazione clinica è prevista un'ulteriore produzione, che consentirà flessibilità nella selezione del contenuto della sostanza attiva e della quantità di capsule, necessarie per effettuare l'escalation della dose. Infine, la fase due prevede l'implementazione di uno studio clinico multicentrico, internazionale, non randomizzato di fase 1a. Ciò consentirà di valutare la sicurezza della tollerabilità della terapia con CPT-ABS-752 nei pazienti con HCC, nonché la determinazione della dose massima tollerabile (MTD) e/o della dose raccomandata fino alla fase 2 degli studi clinici. Va sottolineato che la fase II del progetto rientra nell'obiettivo specifico della priorità 1. FENG, che è lo sviluppo e il rafforzamento delle capacità di ricerca e innovazione e l'uso di tecnologie avanzate. Inoltre, l'ambito di lavoro previsto nella fase II del progetto rientra nell'ambito del sostegno previsto nell'azione del percorso SMART in FENG.