DEFICIÊNCIA EM ORNITINA DE TRANSCARBAMILASE (OTC; OMIM#311250; XP21.1) É uma doença metabólica rara do ciclo urinário ligada ao cromossoma X que causa hipotermia. A DOENÇA PODE DESENVOLVER ASIMPTOMATICO OU EM SEVEROS CASOS Levar A MUITO SEVERA SIMPTOMATOLÓGICO EM IDADES MUITO RÁPIDAS E MORTE PERINATAL. Presentemente, não há tratamento para além da transposição hepática, que, no caso dos doentes pediátricos, não é uma solução devida à elevada morbilidade-mortalidade dos tratamentos imunossupressores. Tudo isto faz desta doença um bom candidato para terapias de células avançadas. O presente projecto propõe a prova de que é possível extrair hepatocitos saudáveis de mulheres afectadas pela deficência do mercado de balcão, sem necessidade de edificá-los geneticamente. A nossa abordagem é promover o silenciamento do cromossoma X em mulheres ou a Lionização._x000D_ As MULHERES têm uma qualidade real de uma MOSAIC CELULAR em que todas as CELULAS expresivas o cromossoma X MATERN e outro PATERN. O FÍGADO DAS MULHERES (HETEROZIGOS) AFETADAS PELA DEFICIÊNCIA OTC é COMPOSTO QUASE EXCLUSIVAMENTE DE HEPATOCITOS QUE SILENCIAM O X-CROMOSSOME QUE CONTENHA O LIGADO SELVAGEM (FUNCIONAL) DO OTC. A NOSSA ESTRATÉGIA É ISOLAR AS CÉLULAS NUCLEADAS (FIBROBLASTOS E CÉLULAS EPITÉLICAS URINÁRIAS APRESENTADAS NA URINA) DE PATIENTES AFETADOS PELA DEFICIÊNCIA OTC, OBTER CULTURAS HOMOGENEOSAS DE CÉLULAS QUE SILENCIRAM O X-CROMOSSOME QUE CONTENHA O LÍQUIDO MUTADO E REPROGRAMÁ-LAS A HEPATOCITOS. Esta ESTRATÉGIA PODE SER EXTENSIVA A OUTRAS DOENÇAS LIGADAS AO CROMOSSOME X COMO A hemofilia A e B._x000D_ O MÉTODO VENTAJA ESTÁ A EVIMENTAR A MANIPUAÇÃO GENÓMICA (EDITAÇÃO DE GENÉNEO EM ÂNGULOS) QUE É COMPLETADA EXTRAORDINÁRIA E SEMPRE PODE conduzir a procedimentos indesejados e Potencialmente CONCEDIDOS POR Fenomenons OFF-targeting. Da mesma forma, como um subproduto deste projeto, obteremos hepatocitos com deficiencia OTC como um modelo in vitro para aprofundar os aspectos metabólicos da doença e para o desenvolvimento de fármacos paliativos.
