As DOENÇAS METABÓLICAS (DM) CONTRIBUEM PARA UM ENCARGO DESPROPORCIONAL DE DOENÇAS E DE CUSTOS ECONÓMICOS PARA O SISTEMA NACIONAL DE SAÚDE E PARA O QUE ESTIMOU QUE, EM 2020, AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES ASSOCIADAS (DCV) SERÃO O PRINCIPAL PROBLEMA SANITÁRIO E SOCIOECONÓMICO A NÍVEL MUNDIAL. A INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA DE BAIXO GRAU ESTÁ ASSOCIADA À HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (FH), QUE Aparenta ser O PRINCIPAL CONDUTOR DA ATEROSCLEROSE DE PRÉ-MATURA. Além disso, o ANEURISMO AORTICO ABDOMINAL (AAA), DILATAÇÃO LOCALIZADA DA AORTA ABDOMINAL, Ocorre em até 9% ADULTOS EM 65 ANOS. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DO AAA INCLUIRAM A INFLAMAÇÃO VASCULAR CRÓNICA DA PAREDE AORTICA E AUMENTOU A NEOVASCULARIZAÇÃO. Atualmente, a única abordagem terapêutica clínica do AAA é a reparação cirúrgica e é importante encontrar ferramentas farmacológicas para travar a sua progressão. Note-se que os diferentes jogadores imunizados e o mecanismo implícito nestas doenças continuam a ser largamente desconhecidos. Descobrimos que os níveis de plasma de CCL11 estão elevados em doentes com FH e em APOE-/- MICE submetidos a uma dieta aterogênica. A DELEÇÃO DO RECEPTOR CCL11 (CCR3) ACELERA ATEROSCLEROSE NESSES ANIMAIS, SUGERENDO QUE O EIXO CCL11/CCR3 PODE EXETIR EFEITOS DE PROTEÇÃO. A ADMINISTRAÇÃO DE UMA CARGA DE MATÉRIA GORDA ORAL (OFL) COM UMA PREPARAÇÃO COMERCIAL DE TRIGLICÉRIDOS DE LONGA ALTERAÇÃO (OMEGA6/OMEGA3 RÁCIO É > 20/1) PARA OS PATENTES FH parece provocar alterações AGUDAS NESTE EIXO. Assim, no OBJETIVO 1, estudaremos os efeitos imunomoduladores da administração aguda (humana) e crónica (mice) desta NUTRACEUTICA na inflamação sistémica associada a FH. Além disso, CCL1 também foi detectado em plasma humano e dentro de uma camada de aaa. Além disso, os nossos estudos preliminares revelaram um aumento da infiltração de células CCR3+ na gama AAA dos níveis APOE-/- MICE e PLASMA da CCL11. Por conseguinte, no OBJETIVO 2, estudaremos o papel do eixo CCL11/CCR3 e da inflamação eosinofílica na formação AAA, a fim de proporcionar novas perspetivas no mecanismo imunitário envolvido nesta entidade clínica e encontrar novas abordagens terapêuticas. Da mesma forma, pouco se conhece sobre os mecanismos de acção dos inibidores da subtilização por conversão de proteínas/tipo 9 de quinoxina (PCSK9) na modificação da inflamação vascular. No OBJETIVO 3 INVESTIGAREMOS OS MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ATIVIDADE ANTI-INFLAMMATORIAL DESTAS NOVAS DROGAS E O SEU IMPACTO NA DIFUNÇÃO ENDOTHELIAL E NA INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA EM DOENTES COM FH NO TRATAMENTO DAS ESTATINAS DE ALTA INTENSIDADE. Finalmente, as cargas de receptores de fígado X (LXRS) surgiram como novas ferramentas terapêuticas no controlo de doenças inflamatórias, como a aterosclerose. No entanto, a sua actividade pode produzir efeitos adversos, tais como a hipertrigliceridemia, mas a actividade do receptor-A (PPARA) activado pelo proliferador de PEROXISOMA pode contrariar esta acção. Assim, no OBJETIVO 4 iremos sintetizar novos derivados de benzoporanos (LEADS) com atividade dupla LXRB/PPARA e avaliar a sua atividade em termos de disfunção endotelial, inflamação e alterações metabólicas. Para estes fins, uma equipa multidisciplinar (investigadores biomédicos e químicos de base e clínicos) alinhou os seus esforços para: a) seleccionar jogadores e mecanismos imunizados do NOVEL envolvidos na INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA associada a diferentes DM, b) detectar novos marcadores de risco cardiovascular e c) gerar novas teorias com aplicação potencial no controlo da INFLAMAÇÃO METÁLICA. O nosso objectivo final é fornecer a base para uma investigação de tradução adequada e, uma aplicação rápida para a clínica.
