É necessário adotar uma abordagem epidemiológica global para estudar as causas ambientais e genéticas das doenças cardiovasculares (CV) e avaliar a hipótese de que as alterações epigenéticas em genes associados ao risco cardiovascular atuam como mediadores parciais do risco associado às exposições ambientais. O projeto proposto permitirá: 1) avaliar o papel dos metais como determinantes ambientais da arteriosclerose subclínica (Objectivo 1); 2) Caracterizar o papel mediador das alterações de metilação e hidroximetilação do ADN em genes candidatos relacionados com a arteriosclerose e validar funcionalmente as regiões identificadas (Objectivo 2); e 3) identificar a forma como a variação genética interage com as alterações na metilação e hidroximetilação do ADN associadas à possível toxicidade vascular dos metais (Objetivo 3). Para isso, utilizaremos amostras biológicas, dados de levantamento, exame físico e determinações subclínicas de arteriosclerose (cálcio coronário, espessura íntima-média e presença de placa em carótidas, ilíacas e femorais), que foram obtidas em 2011-2013 em uma coorte de trabalhadores em uma fábrica de montagem de automóveis (estudo AWHS). Cádmio, arsénio inorgânico, tungsténio e antimónio na urina serão medidos a partir de 2800 indivíduos. Apenas 1000 indivíduos têm sangue total para medir chumbo, mercúrio e isolar ADN para determinação de polimorfismo e marcadores epigenéticos. As linhas de investigação propostas não só fornecerão evidências clinicamente relevantes para compreender as causas das doenças cardiovasculares, mas também poderão contribuir para o desenvolvimento de futuras estratégias preventivas, diagnósticas e terapêuticas para promover o envelhecimento saudável.