As doenças metabólicas representam um elevado custo humano e económico para o SNS e que previu que, até 2020, as doenças cardiovasculares associadas serão o principal problema de saúde global e socioeconómico. Diversos elementos de prova indicam que um baixo grau de INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA geralmente se adequa a diversos DMS, tais como HIPERCHOLESTEROLEMIA FAMILIAL (FH), OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICO (SM) E INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA, é primordialmente responsável pelo desenvolvimento da ARTERIOSCLEROSE PREMATURA e suas conformidades. No entanto, os diferentes mediadores e mecanismos imunológicos envolvidos nestes DMS são pouco conhecidos. Detectámos um aumento nos níveis de EOTAXINA PLASMA (CCL11) em ambos os pacientes com FH e APOE-/- MICE submerso em dieta de ATEROGENICA e a falta do receptor desta QUIMEOCINA (CCR3) resultante de uma adesão ao processo aterosclerótico. Por conseguinte, o primeiro objetivo abordará o estudo do papel do eixo CCL11/CCR3 na INFLAMAÇÃO SISTEMÁTICA ASSOCIADA AO HF E À SUA IMMUNOMODULAÇÃO por ORAL LIPID OVERLOAD (SLO). Além disso, o sistema RENIN-ANGIOTENSIN foi envolvido na resposta inflamatória e na disfunção endotelial associada a EM. Assim, constatámos que a ANGIOTENSIN-II (ANG-II) aumenta a aderência dos leucócitos mononUCLEARES ao endotélio ARTERIAL através, em parte, de um aumento da expressão do CXCL16. SINCE THE MECHANISMS INVOLVED IN THIS RESPONSE AND THE RELEVANCE OF THE CXCL16/CXCR6 AXIS IN PATIENTS WITH MS HAVE NOT BEEN INVESTIGATED, THE SECOND OBJECTIVE WAS TO STUDY THE ROLE OF THE CXCL16/CXCR6 AXIS IN ENDOTHELIAL DYSFUNCTION INDUCED BY ANG-II AND IN SUBJECTS WITH MS. SIMILARLY, THE MECHANISM BY WHICH INCRETINS INHIBIT VASCULAR INFLAMMATION HAS BEEN POORLY ADDRESSED, SINCE MIMETICS OF INCRETINS ARE BEING ADMINISTERED TO PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES (DT2) AND WE HAVE FOUND THAT EXENATIDE REDUCES ARTERIAL ADHESION OF MONONUCLEAR CELLS WHEN INTERACTING WITH THE GLP-1R RECEPTOR, WE ALSO INTEND TO INVESTIGATE THE MECHANISMS INVOLVED IN THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF EXENATIDE AND ITS IMPACT ON THE INFLAMMATORY STATE OF PATIENTS AND ANIMAL MODELS WITH MS AND DT2D, OBJECTIVE 3. Atualmente, as LIGAS DE RECEPTOR DE PROLIFERAÇÃO DE PEROXISOMAS (PPARS) SÃO FERRAMENTAS TERAPÊUTICAS PODEROSAS NO CONTROLO DE DMS DIFERENTES. Os agonistas duplos PPARA/G são mais potentes a corrigir as alterações associadas aos agonistas PPAR seletivos. Por conseguinte, e com base na descrição de uma nova classe de agonistas duplos PPARA/G BIOACTIVOS COM A ESTRUTURA DA BENZOPIRÂNICA pelo nosso grupo, iremos também sintetizar os novos agonistas duplos PPARA/G ou PAN PPAR com esta estrutura e avaliar a sua actividade farmacológica em modo visível e dinâmico de desequilíbrio endotelial, inflamação e DM, OBJETIVO 4. Para fazer face a estes desafios, uniu-se uma equipa multidisciplinar (investigadores biomédicos de base e químicos) de modo a que o seu esforço conjunto permita a) eleger novos agentes e mecanismos imunológicos envolvidos em inflamações sistémicas, associados a diferentes DM, b) identificar novos biomarcadores de risco e CARDIOVASCULAR, e c) gerar novos farmacos com potencial terapêutico no âmbito do controlo da INFLAMAÇÃO METABOLICA. O nosso interesse final é realizar uma investigação de tradução adequada para uma aplicação rápida das nossas conclusões para a clínica.
