Passaram 20 anos desde que nenhuma nova substância ativa enriqueceu a gama de medicamentos contra a doença de Alzheimer e os atualmente disponíveis, principalmente os inibidores da acetilcolinesterase (AChE), têm sido apenas sintomáticos e também temporários, devido ao seu mecanismo de ação que visa inibir um alvo, ele próprio condenado a desaparecer com neurónios afetados pela neurodegeneração. Nenhum dos alvos para os ingredientes ativos que foram clinicamente testados até agora demonstrou verdadeira eficácia para parar a doença. As explicações incluíram a dificuldade em selecionar pacientes cuja condição não seria muito avançada para permitir-lhes beneficiar de um possível tratamento curativo, a dificuldade em ter modelos animais pré-clínicos relevantes e a origem multifatorial da doença que requer uma abordagem multi-alvo. O último está sendo considerado actualmente mais proximamente, e a maioria de ensaios clínicos combina agora, com as moléculas novas avaliadas, donépézil, os inibidores os mais usados de ACHE comercializados. O próprio CERMN prossegue uma abordagem multi-alvo, mas com princípios pleiotrópicos especificamente concebidos para atingir vários alvos e beneficiar da sinergia de efeitos, sem as desvantagens de possíveis interações de combinação de medicamentos e adesão ao tratamento. Neste contexto, optou-se por visar tanto o receptor 5-HT4 para exercer um efeito neuroprotetor quanto, por outro lado, a ACHE, cuja inibição parece sempre relevante se estiver associada a um efeito que também preserve a enzima pretendida. A ativação do recetor 5-HT4, de facto, permite, para além da libertação de acetilcolina (ACh), ativar a alfa-secrettase e promover a clivagem não amiloidogénica do precursor APP do peptídeo -amilóide (-A) para a proteína neurotrófica sAPP. A inibição do sítio catalítico da ACHE preserva a ACH libertada. Se este efeito for complementado pela interação com o sítio periférico aniónico (PAS) da enzima, esta não deve mais se agregar com oligómeros -A reduzindo sua neurotoxicidade. Conseguimos recentemente, em colaboração com o Instituto de Genómica Funcional de Montpellier, associar estas diferentes atividades dentro de uma família de compostos pleiotrópicos cujo líder, a donécoprida, parece ser capaz de potencialmente ter um efeito sintomático duradouro e um efeito curativo na doença de Alzheimer (DA). Com efeito, a donecoprida é um agonista seletivo (Ki = 8,5 nM) e parcial (48,3 %) do recetor 5-HT4, o que promove a libertação de sAPP in vitro e in vivo. É também um inibidor competitivo da ACHE de tipo misto (IC50 = 16 nM), seletivo à butirilcolinesterase (IC50 = 3530 nM), que move o iodeto de propídio do local periférico deste último (24 %) e pode, portanto, impedir a agregação amilóide dependente da AChE. Estas propriedades expressas por donecoprid resultaram in vivo em ratinhos NMRI, na dose de 0,3 mg/kg, tanto pelos efeitos procognitivos, medidos no New Object Recognition Test (NOR), como pelos anti-amnésicos, estabelecidos no teste de alternância espontânea pela reversão dos distúrbios mnésicos induzidos pela escopolamina. Este perfil farmacológico levou-nos a querer verificar o possível valor terapêutico do donecoprid em dois modelos animais de MA: um modelo de rato transgénico 5XFAD, em que o agonista de referência 5-HT4 RS67333, um agonista de referência 5-HT4, estava ativo e um modelo de ratinhos tornado deficiente pela injeção intracerebroventricular (icv) de oligómeros -A, em que o donépézil demonstrou ser eficaz [...]
