O objetivo deste projeto é desenvolver um fármaco oral/candidato a fármaco para o tratamento de doentes com carcinoma hepatocelular (HCC). Carcinoma hepatocelular, HCC). A acção da droga proposta da pequena-molécula consiste na degradação induzida do alvo molecular - a proteína SALL4, que como um factor que regula as funções das células estaminais do cancro (CST). As Células Estaminais do Cancro (CSC) desempenham um papel significativo no processo de carcinogénese e progressão do HCC. Além disso, nossa pesquisa mostrou que os compostos com maior potencial terapêutico, além da capacidade de degradar o SALL4, são seletivos para neossubstratos-chave da ligase CRC E3, como a ligase CRC E3. Os Ikaros também têm uma atividade degradante contra as proteínas GSPT1, envolvidas na regulação do processo de tradução de proteínas, e a proteína NEK7, que controla a produção de interleucina IL-1beta pró-inflamatória com um papel pró-cancro. A codegradação das proteínas SALL4, GSPT1 e NEK7 proporciona um valor acrescentado significativo e, devido a resultados de desenvolvimento promissores, foram autorizados degradadores SALL4 de natureza polifarmacológica. Na primeira fase do projeto, as fases iniciais foram realizadas em paralelo e de forma cíclica. Este trabalho incluiu a conclusão de uma biblioteca direcionada de compostos, que foi objeto de estudos iterativos planejados em fases subsequentes. O processo de conceção e seleção de estruturas com propriedades ótimas (determinação da relação estrutura-atividade, SAR) foi apoiado pela investigação ADME/PK, bem como pela investigação que permitiu determinar as propriedades físico-químicas dos compostos. Foram também realizados trabalhos de monitorização da atividade e seletividade dos compostos desenvolvidos utilizando modelos biofísicos, celulares e animais in vivo. Os trabalhos acima resultaram na seleção de um candidato clínico - composto CPT-ABS-752, e a seleção de um composto de reserva para testes toxicológicos no padrão GLP. Após a seleção do candidato clínico, desenvolveu-se o processo de fabricação e realizou-se a síntese do degradador selecionado no padrão não-GMP, e depois GMP, em maior escala. Foram também realizados estudos toxicológicos de BPL para avaliar de forma abrangente o perfil de segurança da molécula e determinar a dose sem efeito adverso observado (NOAEL) para determinar a dose adequada para os ensaios clínicos de Fase 1a em doentes. Na fase II do projeto, está previsto continuar de perto o trabalho realizado na fase um, através da implementação de tarefas destinadas a introduzir o composto líder CPT-ABS-752 em ensaios clínicos. Os objetivos específicos da fase 2 consistem principalmente em obter autorização para ensaios clínicos, o que exigirá a conclusão e a apresentação da documentação pertinente à autoridade reguladora. A fase II inclui também a produção de cápsulas que contêm a substância ativa. A primeira série permitirá finalizar a documentação necessária para obter a autorização para o ensaio clínico e está prevista uma produção adicional durante o ensaio clínico, o que permitirá flexibilidade na seleção do conteúdo da substância ativa e da quantidade de cápsulas necessárias para efetuar o aumento da dose. Finalmente, a fase dois envolve a implementação de um ensaio clínico de fase 1a multicêntrico, internacional e não aleatorizado. Isto permitirá avaliar a segurança da tolerabilidade da terapêutica com CPT-ABS-752 em doentes com HCC, bem como determinar a dose máxima tolerável (DTM) e/ou a dose recomendada até à fase 2 dos ensaios clínicos. Importa salientar que a fase II do projeto faz parte do objetivo específico da Prioridade 1. FENG, que consiste no desenvolvimento e reforço das capacidades de investigação e inovação e na utilização de tecnologias avançadas. Além disso, o âmbito de trabalho previsto na fase II do projeto faz parte do âmbito de apoio previsto na ação SMART path no FENG.