O objetivo de todo o Projeto (Fases I e II) é desenvolver e implementar nas próprias operações da Terapêutica Ryvu um candidato para uma nova geração de fármaco oncológico, caracterizado ao nível dos ensaios clínicos de Fase I e sendo uma terapia direcionada baseada no fenómeno da letalidade sintética. Os trabalhos de I&D centram-se no desenvolvimento de MTA - um inibidor cooperativo do complexo de proteína de metilossoma PRMT5, permitindo o desenvolvimento de farmacoterapia numa das maiores populações geneticamente definidas de doentes oncológicos com deleção do gene MTAP, constituindo-se aprox. 15% de todos os casos de cancro. A eliminação do lokus 9p21, que contém o gene supressor do tumor p16/CDKN2A, é uma das alterações genéticas mais comuns encontradas em tumores humanos, cuja prevalência é apenas igual à da amplificação cMYC. Um dos genes encontrados no lokus 9p21 e mais comumente cooptado do p16 é o gene de codificação da metiltioadenosina fosforilase (MTAP). É a única enzima metabólica responsável pela degradação da metiltioadenosina (MTA), um metabolito que é um subproduto da via de síntese da poliamina. A eliminação do MTAP resulta numa acumulação maciça de MTA nas células. Embora o excesso de MTA seja parcialmente secretado pelas células cancerígenas, a sua produção contínua também provoca a acumulação intracelular. O MTA, em altas concentrações, é um inibidor muito seletivo da metiltransferase PRMT5, competitivo ao substrato: S-adenosilmetionina (SAM). A acumulação de MTA em células com deleção do MTAP resulta numa inibição parcial da atividade de metilação PRMT5, o que resulta numa diminuição do nível de dimetilação simétrica da arginina de todo o proteoma e, assim, num aumento da sensibilidade das células à modulação da atividade do metilssom. A divisão em fases I e II é efetuada entre as fases/tarefas inicialmente planeadas do projeto, permitindo a sua continuação substantiva, mantendo simultaneamente a separação e a independência financeira das fases. Na Fase I (Fases/Tarefas 1 e 2) foi realizada investigação avançada para descobrir uma nova molécula com potencial terapêutico. Como resultado, desenvolveu-se um candidato pré-clínico compatível com o projeto, que foi validado em testes bioquímicos, modelos celulares e animais. O composto tem um perfil farmacológico de segurança favorável e está protegido por um pedido de patente global. Na Fase II (Fase/Tarefas 3 e 4), para o candidato pré-clínico selecionado na Fase I, está prevista a realização de um pacote de testes pré-clínicos, o chamado pacote IND/IMPD. Investigação Nova Droga) e a realização de um ensaio clínico de Fase I. (1) Actividade 3: Os testes pré-clínicos do pacote IND/IMPD, devido ao grau de dificuldade, precisão, especificidade e correção de desempenho de acordo com a norma GLP/GMP, serão realizados pela equipa de investigação Ryvu e entidades especializadas da chamada Organização de Investigação Contratual Pré-clínica (CRO) sob a supervisão direta da Empresa. O pacote IND/IMPD incluirá uma avaliação inicial da segurança e eficácia do potencial medicamento antes de ser utilizado em seres humanos e constitui uma parte essencial do pedido de autorização para iniciar ensaios clínicos. (2) Tarefa 4: Depois de obter o consentimento da Agência Reguladora, ou seja, A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou a Food and Drug Administration (FDA) e os comités de ética locais registarão o ensaio clínico. Os cientistas Ryvu serão responsáveis pela implementação global do trabalho de desenvolvimento de acordo com o plano de investigação, protocolo e regulamentos. As suas tarefas incluirão o acompanhamento dos resultados de todas as áreas e a realização de análises integradas. O teste será realizado por entidades CRO autorizadas e especializadas. As fases I e II são complementares e formam um projeto coerente que reflete as fases sucessivas de descoberta e desenvolvimento de um candidato inovador a um medicamento oncológico. A divisão feita não afeta a realização dos objetivos originais de todo o Projeto. Pormenores - Anexo Critério 2.