TA PROJEKT PREUČUJE REGULATIVNO IN FUNKCIONALNO INTERAKCIJO MYC IN CTCF TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORJEV PRI NORMALNI DIFERENCIACIJI HEMATOPOYETICA IN HEMATOLOŠKIH NOVOTVORBAH. MYC JE DEREGULIRANI ONKOGENI TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR PRI VEČ KOT POLOVICI ČLOVEŠKIH TUMORJEV IN JE RAZŠIRJEN PRI LIMFOMIH, KJER JE POVEZAN Z NAPREDOVANJEM. NAJPOMEMBNEJŠI ONCOGENICAL MEHANIZMI MYC SO PROLIFERATIVNI DRAŽLJAJI IN BLOKIRANJE DIFERENCIACIJE. ZAENKRAT NI FARMAKOSOV, KI SO NEPOSREDNO USMERJENI PROTI MYCU, VENDAR V KLINIČNIH PRESKUŠANJIH OBSTAJAJO FARMAKOSI, KI ZAVIRAJO IZRAŽANJE MYC Z ZAVIRANJEM KROMATINA REMODELER BRD4. ČEPRAV SE PRI NEKATERIH MYC LIMFOMIH AKTIVIRA S KROMOSOMSKIMI TRANSLOKACIJAMI, KOT SO VSI BURKITT LIMFOMI IN DOVOLJ DIFUZNIH VELIKIH LIMFOMOV B (DLBCL), SE V MNOGIH DRUGIH PRIMERIH MYC POJAVI TRANSKRIPCIJSKO AKTIVIRAN Z NEZNANIMI MEHANIZMI. MYC UREJA TRANSKRIPCIJO V OBLIKI DIMERJA Z BELJAKOVINO MAX. DRUGI PROTEINI MAX INTERACTOMA, KOT STA MXD1 IN MNT, ANTAGONIZIRAJO AKTIVNOST ZDRAVILA MYC. KLJUB NJEGOVI POMEMBNOSTI VPLIV BELJAKOVIN MXD NA VLOGO ZDRAVILA MYC V ZDRAVILU LINFOMAGENESIS NI RAZISKAN. CTCF JE BELJAKOVINA TIPA CINKOVIH PRSTOV, KI JE BILA PRVOTNO IDENTIFICIRANA KOT TRANSKRIPCIJSKI REPRESIVNIK MYC. NATO SE POKAŽE, DA JE POMEMBEN EPIGENETSKI REGULATOR, KI DELUJE KOT IZOLATOR KROMATINA IN KOT OJAČEVALEC AKTIVATORJA/REPRESKUSTORJA. PRED KRATKIM JE BILO DOKAZANO, DA JE CTCF POTREBEN ZA DEJAVNOST SUPER-OJAČEVALCA, KI PRESLIKA -515 KB PRED MYC LOKUSOM IN AKTIVIRA NJEGOV IZRAZ. V TEM PROJEKTU BOMO PREUČILI PRVI CILJ, IZRAZ, VLOGO IN REGULATIVNE INTERAKCIJE MYC IN CTCF V HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJI ČLOVEŠKIH LEVKEMIJE CELIC IN ČLOVEŠKIH HEMATOPOYETIC PREDHODNIKOV, S POUDARKOM NA ERITROIDNI DIFERENCIACIJI. V DRUGEM CILJU BOMO PREUČILI INTERAKCIJO CTCF-MYC V HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJI ČLOVEŠKIH EMBRIONALNIH MATIČNIH CELIC, KOT TUDI BELJAKOVIN MNT IN MXD1, KATERIH VLOGA V TEM PROCESU NI ZNANA. V TRETJEM CILJU BOMO RAZISKALI VEZJE REGULACIJE CTCF-MYC V ČLOVEŠKEM LIMFOMU. RAVNI CTCF SE PRIMERJAJO Z VREDNOSTMI GENOV DIANA MYC IN BCL6 V ZBIRKI LIMFOMOV VISOKE STOPNJE, ZLASTI PRI DLBCL. S PRIMARNIMI LIMFOMSKIMI CELICAMI BOMO PREUČILI, ALI STA LAHKO CTCF IN MYC TERAPEVTSKA CILJA FARMAKOLOŠKE TERAPIJE Z UPORABO FARMAKOKINETIKE, KI SE ŽE UPORABLJA V KLINIKAH ALI KLINIČNIH PRESKUŠANJIH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE), IN PRIMERJALI NJUN ANTIPROLIFERATIVNI POTENCIAL Z UČINKI NA NJIHOVE CILJNE VREDNOSTI (BRD4 OZIROMA HDAC) IN MYC, BCL6 IN CTCF. NA KONCU BOMO RAZISKALI VPLIV NOVE INTERAKCIJE MED MNT IN REL, KI SO JO NEDAVNO ODKRILI V NAŠEM LABORATORIJU. REL (C-REL) JE SESTAVNI DEL TRANSKRIPCIJSKEGA FAKTORJA NFB. KER JE MNT ANTAGONIST ZDRAVILA MYC IN SODELUJE PRI LIMFOMAGENEZI, JE TO MEDSEBOJNO DELOVANJE LAHKO POMEMBNO PRI ČLOVEŠKEM LIMFOMU. SKRATKA, REZULTATI TEGA PROJEKTA BI OMOGOČILI: I) IZBOLJŠATI ZNANJE O MOLEKULARNIH MEHANIZMIH DIFERENCIACIJE HEMATOPOYETICA, KATERE BLOKADA JE UNIVERZALNA LASTNOST RAKA; POJASNITI VLOGO CTCF PRI REGULACIJI MYC PRI LIMFOMU, KI JE EDEN NAJBOLJ RAZŠIRJENIH ONKOGENOV V TEM TUMORJU; IN III) POISKATI IN PONOVNO OPREDELITI SPECIFIČNE TERAPEVTSKE CILJE ZA LEVKEMIJO/LIMFOM, KJER GRE ZA EPIGENETIČNO DEREGULACIJO.
