OBSTRUKTIVNA KRONIČNA PLJUČNA BOLEZEN (KOPB) POVEČUJE NJENO OBOLEVNOST IN SMRTNOST DO LETA 2030, GLEDE NA TO, KDO JE TRETJI SVETOVNI VZROK UMRLJIVOSTI, KAR POMENI VELIKO BREME ZA ZDRAVSTVENI SISTEM. POTREBNE SO BOLJ TEMELJNE RAZISKAVE O MEHANIZMIH ODSTRANJEVANJA VNETJA PRI KOPB, SAJ NOBENO OD SEDANJIH FARMAKOLOŠKIH ZDRAVLJENJ NE USTAVI NEIZPROSNEGA NAPREDOVANJA BOLEZNI. Fosfodiesteraza-4 (PDE4) PREDSTAVLJAVE NOVE KATEGORIJE Z roflumilastom, ki je bil sprejet za obravnavo EPOC._x000D_ OBJEKTI: Farmakološka analiza učinkov, ki so selektivni INHIBITORji IMPLEMENTATION PDE4 COMPANY STEROIES NA vnetnih SYNALISATION VIASES IN HUMAN EXPERIMENTALNE MODELI V VITRO relevantnih za KOPB._x000D_ farmakos: SELEKTIVNI ZAVIRALCI IZOOBLIK PDE4 V PRIMERJAVI Z 2ND GENERACION ROFLUMILAST, V KLINIČNI UPORABI; STEROIDI (DEKSAMETAZON, BUDEZONID). REFERENČNI FARMAKOS ZA HEVRISTIČNI INTERES (ANTIOKSIDANTI, N-ACETIL-L-CISTEIN) IN KLINIKA (DOLGOTRAJNI AGONISTI-2). KONCENTRACIJA, KI SE UPORABLJA V OBMOČJU PLAZEMSKIH KONCENTRACIJ. Uporaba siRNA ZA Cancelar PDE4 ISOFORMAS bo omogočila CONTRACTING RESULTS SELECTIVE INHIBITORS._x000D_ EXPERIMENT MODELS:_x000D_ 1) LEUCOCITO/ENDOTELY interations. PRETOČNA KOMORA. VIDEOMIKROSKOPIJA. CELIČNA AKTIVACIJA Z IZPOSTAVLJENOSTJO TOBAČNEMU DIMU. DOLOČANJE ICAM1, VCAM-1, E-SELTINA, NOX2, NOX4, NOX5, IL-8, GM-CSF, MCP-1, PDE4 IZOOBLIK, ERK1/2 IN P38 V ČLOVEŠKIH PLJUČNIH ENDOTELIJSKIH CELICAH TER IZRAŽANJE CD11B/CD18 IN ANIONSKEGA SUPEROKSIDA V NEVTROFILCE IN MONOCITE ZDRAVIH NEKADILCEV, KADILCEV BREZ KOPB IN BOLNIKOV Z ZMERNO HUDO KOPB. _x000D_ 2) Človeški bronhialni EPITELIALNI CELLS. AKTIVACIJA Z LP IN MERJENJE CITOKINOV/KEMOKINOV (IL-8, GM-CSF, IL-1, IFN, CCL5, CXCL10, CXCL11) IN STEROIDNIH PROTIVNETNIH GENOV (GILZ, RGS2, MKP-1, CD200, CRISPLD2), PODTIPOV PDE4 (PDE4A DO D), PI3K, MUC5AC, DEUBIQUITINASA CYLD IN P-P65 IN PKA-C1, KI JIH OMENJA PREKOMERNA REGULACIJA PDE4B. Merjenje RESPONSE GLUCORTICOIDE (GRE) IN IZVAJANJE STEROICE receptorjev (GR in GR) v BEAS2B TNF-ACTIVATED CELULAS._x000D_ 3) EPITELY TRANSICATION to TGF- INDUCED Mesenchyma, ISTUDIATED AS REMODELING PATRON V POC z merjenjem EPITELIALnih označevalcev (E-CADHERINA, ZO-1, CK18) in Mesenchymals (kolagen 1, -ACTINE, VIMENTINE), PDE4 ISOFORMAS, NOX1, NOX2, NOX4, NOX4 Y -CATENIN, GTP-RAC1, P-AKT, P-ERK1/2 in P-SMAD3. _x000D_ v Dodatnih IZKLJUČNIH IZKLJUČITEV PDE4B INHIBITORjev na RATONS C57BL6J WT in KO za PDE4B in PDE4D bodo raziskani. _x000D_ Etica: ODOBRITEV BO PREJEL ODBOR ZA INSTITUCIONALNO ETIKO. ŠTEVILO POSKUSOV BO OPTIMIZIRALO UPORABO ČLOVEŠKIH VZORCEV. _x000D_ inovacije in prenos znanja: NAŠ LABORATORIJ JE POMEMBNO PRISPEVAL K PREDKLINIČNEMU DOKAZU KONCEPTA IN DOKUMENTACIJE ROFLUMILASTA, PRVEGA ZAVIRALCA PDE4, ODOBRENEGA ZA ZDRAVLJENJE HUDE KOPB S POGOSTIMI POSLABŠANJI. (EMEA, 2010; FDA, 2011)._x000D_ CONCLUSIONS: REZULTATI TEGA PROJEKTA BODO PRISPEVALI K BOLJŠEMU RAZUMEVANJU PROTIVNETNEGA IN PROTIODSTRANITVENEGA UČINKA SELEKTIVNIH ZAVIRALCEV IZOOBLIK PDE4 V PRIMERJAVI Z ROFLUMILASTOM TER OSNOVE NJIHOVE KOMBINACIJE Z ZDRAVILOM LABA IN INHALIRANIMI STEROIDI PRI FARMAKOLOŠKEM ZDRAVLJENJU KOPB.
