Minilo je 20 let, odkar nobena nova zdravilna učinkovina ni obogatila razpona zdravil proti Alzheimerjevi bolezni in tistih, ki so trenutno na voljo, predvsem zaviralcev acetilholinesteraze (AChE) so bili samo simptomatski in tudi začasni, zaradi njihovega mehanizma delovanja, ki je namenjen zaviranju cilja, sam obsojen na izginotje z nevroni, ki jih je prizadela nevrodegeneracija. Nobena od ciljev za zdravilne učinkovine, ki so bile klinično preskušene, doslej ni pokazala prave učinkovitosti za zaustavitev bolezni. Pojasnila so vključevala težave pri izbiri bolnikov, katerih stanje ne bi bilo preveč napredovalo, da bi lahko imeli koristi od možnega kurativnega zdravljenja, težave pri oblikovanju ustreznih predkliničnih živalskih modelov in večfaktorsko poreklo bolezni, ki zahteva večciljni pristop. Slednje se trenutno podrobneje preučuje in večina kliničnih preskušanj zdaj združuje, z novimi ovrednotenimi molekulami, donépézil, najpogosteje uporabljene zaviralce ACHE na trgu. CERMN si prizadeva za pristop z več cilji, vendar s pleiotropnimi načeli, ki so posebej zasnovana za doseganje več ciljev in koristi sinergije učinkov, brez slabosti morebitnih interakcij med kombinacijami zdravil in upoštevanja zdravljenja. V zvezi s tem smo se odločili, da bomo ciljno usmerili tako receptor 5-HT4 za izvajanje nevroprotektivnega učinka kot po drugi strani ACHE, katerega zaviranje se zdi vedno pomembno, če je povezano z učinkom, ki prav tako ohranja predvideni encim. Aktiviranje receptorja 5-HT4 dejansko omogoča, poleg sproščanja acetilholina (ACh), aktiviranje alfa sekrettaze in spodbujanje neamiloidogenega cepitve APP predhodnika peptid-amiloida (-A) v nevrotrofni protein sAPP. Zaviranje katalitičnega mesta ACHE ohranja osvobojeno ACH. Če ta učinek dopolnjuje interakcija z anionskim perifernim mestom (PAS) encima, se ta ne sme več združevati z oligomeri -A, ki zmanjšujejo njihovo nevrotoksičnost. Nedavno smo v sodelovanju z Inštitutom za funkcionalno genomiko v Montpellieru uspeli povezati te različne dejavnosti v družino pleiotropnih spojin, katerih vodja, donécopride, se zdi sposoben imeti trajni simptomatski učinek in kurativni učinek pri Alzheimerjevi bolezni (AD). Dejansko je donekoprid selektiven agonist (Ki = 8,5 nM) in delni (48,3 %) receptorja 5-HT4, ki in vitro in in vivo spodbuja sproščanje sAPP. Je tudi kompetitivni zaviralec mešanega tipa ACHE (IC50 = 16 nM), selektiven na butirilholinesterazo (IC50 = 3530 nM), ki premakne propidijev jodid iz perifernega mesta slednjega (24 %) in zato lahko prepreči agregacijo amiloida, odvisno od AChE. Te lastnosti, izražene z donecopridom, so pri miših NMRI in vivo pri odmerku 0,3 mg/kg povzročile tako prokognitivne učinke, izmerjene v novem preskusu prepoznavanja predmetov (NOR), kot tudi antiamnezike, ugotovljene v spontanem menjalacijskem testu z reverzijo mnesičnih motenj, ki jih povzroča skopolamin. Zaradi tega farmakološkega profila smo želeli preveriti možno terapevtsko vrednost donecoprida v dveh živalskih modelih MA: model transgenih miši 5XFAD, v katerem je bil aktiven referenčni 5-HT4 agonist RS67333, referenčni agonist 5-HT4, in model miši, ki je pomanjkljiv z intracerebroventrikularnim (ICV) vbrizgavanjem oligomerov -A, v katerem se je izkazalo, da je donépézil učinkovit [...]
