(A) Cilji: Strateška delavnica, ki so jo ustanovile „odlične“ delovne skupine SZTE, DE in SzBK (v tesnem sodelovanju z odličnimi raziskovalci SE), je namenjena raziskovanju, kako medcelična komunikacija celic, ki ustvarjajo vmesnike, sodeluje pri najpogostejših imunoloških in vnetnih boleznih človeške kože in črevesnega trakta. Uvod Glavna naloga vmesnikov človeškega telesa (ovir) je vzpostaviti prvo obrambno linijo pred okoljskimi dražljaji. Glavni cilj tega projekta je 2 najobsežnejša testiranja pregrad, kože in črevesnega trakta. Utemeljitev in nujnost teme kaže dejstvo, da so okvare pregrad teh organov povezane z največjo pogostnostjo bolezni pri ljudeh, kot so akne vulgaris, luskavica, atopični dermatitis, celiakija, Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis v kombinaciji z vnetno črevesno boleznijo (IBD). Čeprav so bila prizadevanja za odkrivanje patomehanizmov pomembna, vendar še vedno le delna, je jasno, da zdravljenje teh patologij še zdaleč ni rešeno – zato bolezni vplivajo na kakovost življenja več sto milijonov ljudi po vsem svetu. V zadnjih letih je prišlo do bistvene spremembe paradigme pri delovanju ovir; trditev, da ovire opravljajo le pasivne funkcije „fizikokemijske izolacije“, je bila zavrnjena. Zdaj je vedno več dokazov, da je pregrada kompleksen, dinamično spremenljiv, „aktivni“ funkcionalni sistem, katerega glavni sestavni deli so koordinirani imunološki in (mikro)biološki mehanizmi (poleg fizične zaščite), ki se odzivajo na škodljive učinke nevarnosti za okolje (stresnikov), vendar jih ščitijo pred njimi. Imunološko pregrado vzdržuje lastni imunski sistem kože in črevesja, ki vsebuje celične in humoralne komponente prirojene in pridobljene imunosti. Mikrobiološka pregrada, ki je v zadnjem času postala središče pozornosti, je ustvarjena kot interakcija med ogromnimi mikrobiotami, ki so prisotne na vmesnikih, in pregradnimi celicami, ki povečujejo vplive drug drugega ter se nenehno „učujejo in oblikujejo“. Po zaslugi nedavnih (vključno z lastnimi) raziskavami se je pokazalo tudi, da je večdimenzionalno medcelično komunikacijsko omrežje pregradnih celic in komponent mikrobiota temelj fiziološkega/homeostatičnega delovanja pregradnih funkcij. V teoriji lahko komunikacija poteka na tri načine: z neposrednim fizičnim stikom celic in funkcijo sporočil različnih (ii) humoralnih mediatorjev in (iii) partiikularnih elementov (ekstracelularnih veziklov, npr. eksosomov). Skupna značilnost zgoraj navedenih bolezni je spremenljiva stopnja, pogosto kronično vnetje; disregulacija kompleksnega imunskega odziva na stresorje; okvara pregrade; in kumulativne posledice teh. Vendar ni jasno, kateri od teh neločljivih mehanizmov so vzroki in posledice. V preteklosti so prevračanja imunohomeostaze (npr. avtoimunska aktivacija) in nenormalna intenzifikacija vnetja (kot je „fiziološki očistek“) povzročila razvoj bolezni (t. i. teorije zunaj). Vendar nedavni eksperimentalni podatki kažejo, da lahko primarna okvara pregrade (npr. z mutacijami) deluje kot „sprožilec“. V skladu s tem stališčem napaka moti homeostazo zgoraj opisane pregrade, ki po eni strani ne more preprečiti učinkov stresorjev in po drugi strani omogoča invazijo določenih sestavnih delov simbiotične mikrobiote (t. i. teorija zunaj). Glede na navedeno namerava delavnica izvajati program za raziskave in razvoj na področju molekularne medicine po naslednji delovni hipotezi: Po našem mnenju je patološka sprememba kompleksnih pregradnih funkcij pri zgoraj omenjenih imunoloških in vnetnih boleznih posledica izgube homeostatične funkcije medcelične komunikacije, s čimer se sproži veriga patoloških odzivov, kar vodi do okvare pregrade in razvoja bolezni. (B) Cilj programa je uporabiti multidisciplinarno, sistemsko zasnovano eksperimentalno matriko na več ravneh vzdolž nalog (F) in delovnih faz (M), opredeljenih v delavnici. F1. Pregled in vitro celičnih sistemov Glavni cilj F1 kot hrbtenice projekta je kartiranje odzivov udarne glave na različne stresorje in medcelične komunikacijske „vzorce“ pregradnih celic na individualni celični ravni v fizioloških in patoloških pogojih. F1/M1. Razvoj celičnih kultur in sokultur V prvi polovici M1 (dopolnjevanje celičnih kultur, ki jih redno uporabljajo delovne skupine) so človeški celični sistemi optimizirani, pri čemer se proizvajajo naslednje (primarne kulture, celične linije, gensko spremenjeni celični sistemi): —Specifične človeške celične kulture o Primernih celicah: epitelne celice (npr. keratinociti); mesenhimske celice (npr. fibroblasti, gladke mišične celice); MIR
