Vitalni elementi v sledovih (npr. Zn, Cu) igrajo bistveno vlogo v fizioloških procesih, vendar je motnja njihove homeostaze vzrok/posledica številnih sodobnih ljudskih bolezni (npr. Alzheimerjeva bolezen). Razumevanje transportnih procesov vitalnih kovinskih ionov in njihova regulacija lahko pripomoreta k razvoju učinkovitejših metod keliranja, pa tudi vplivanju na določene procese na ravni transkripcije. Spojine, ki vsebujejo platino in se uporabljajo za zdravljenje raka od osemdesetih let prejšnjega stoletja, so učinkovit protistrup za številne vrste raka. Vendar pa resni neželeni učinki, ki pogosto spremljajo njihovo uporabo in pojav odpornosti, zahtevajo globlje razumevanje vzrokov, ki so privedli do njihovega razvoja in razvoja novih spojin. V zadnjih dveh desetletjih je bil opisan proti raku učinek več prehodnih kovin (Pt,Ru,Cu) in elementa p-polja (Ga,As), vendar je njihova uporaba kot zdravila (razen As) zavira več dejavnikov. Zato je razumevanje njihovega načina delovanja in procesov biotransformacije bistvenega pomena za nadaljnji razvoj zdravil. Bioakumulacija strupenih kovinskih ionov (npr. Cd, Hg) predstavlja znatno tveganje za zdravje in okolje, velik problem pa je enostavno, vendar selektivno odkrivanje majhnih količin v bioloških in okoljskih vzorcih. Cilj našega razpisa je raziskati nove priložnosti (i) v razvoju farmacevtskih kandidatnih kovinskih kompleksov in kompleksov, pri raziskovanju in dostavi biospeciacije (ii) pri zdravljenju bolezni, povezanih z motnjami kovinske ionske homoostaze, in (iii) pri selektivni detekciji kovinskih ionov v bioloških/okoljskih vzorcih, tako da se približamo zgoraj navedenim trem navidezno ločenim skupinam kovinskih ionov/kovinskih spojin. Na eni strani je novost raziskovalnega projekta kompleksen pristop k medsebojnemu delovanju potencialnih majhnih molekul z biološkimi sistemi. Podrobna analiza strukturnih/termodinamičnih/kinetičnih parametrov in biološke aktivnosti pomaga razumeti mehanizem delovanja, farmakokinetične lastnosti, razvoj neželenih učinkov in učinkovitejši racionalni razvoj zdravila. Po drugi strani pa bi lahko inovativne rešitve, ki jih je treba uporabiti (npr. usmerjeno in časovno dostavo farmakokonov, remobilizacija kovinskih ionov, vezanih na Alzheimerjeve plakete, razvoj multireguliranih encimov umetne nukleaze), razkrile nove priložnosti za spojine, označene z zdravili; pri razvoju kovinskih kompleksov in kompleksov. V okviru tega razpisa udeleženci načrtujejo razvoj interdisciplinarne delavnice z usklajenimi aktivnostmi skupin z različnimi profili znanja, ki pa delujejo na tesno povezanih področjih na področju prijave. Cilj je opredeliti in okrepiti sinergije, ki izhajajo iz interdisciplinarne narave dela. Glavni temi in podtemi predloga sta: A. razvoj zdravilnih spojin, ki vsebujejo kovinski ion 1. Razvoj in testiranje kovinskih kompleksov, za katere se pričakuje, da bodo imeli učinek proti raku 2. Razvoj kompleksnih regulacijskih katalitskih spojin, ki imajo verjetno terapevtske učinke 3. Boljša dostava z zdravilom označenih molekul B. Študij o homeostazi kovinskih ionov in njeni prevrnitvi 1. Novi načini zdravljenja Alzheimerjeve bolezni 2. Postopki transporta kovinskih ionov homoostaze in zaznavanje kovinskih ionov Podrobneje okončine raziskovalnih smeri lahko določite spodaj: A. razvoj zdravilnih spojin, ki vsebujejo kovinski ion A/1. Razvoj in testiranje kovinskih kompleksov z učinkom proti raku Bolj splošna in kompleksna karakterizacija farmakokonov, njihovih kemijskih lastnosti in njihove interakcije z ustreznimi endogenimi ligandi, transportnimi in celičnimi beljakovinami, DNK, se zdi bistvenega pomena za učinkovitejši razvoj zdravil. Razkrivanje razmerja med termodinamičnimi/kinetičnimi parametri in biološko aktivnostjo, ki jo želimo opredeliti, pomaga razumeti mehanizem delovanja, farmakokinetične lastnosti in razvoj neželenih učinkov ter učinkovitejši racionaliziran razvoj zdravil. Za analizo znotrajceličnega kopičenja in lokalizacije farmakokinetike se načrtuje sintetizacija fluorescenčnih kovinskih spojin (glej spodaj). (B/2). Prizadevamo si zmanjšati neželene učinke in povečati selektivnost s povečanjem učinkovitosti ciljnega dajanja z uporabo različnih strategij „predzdravila“ (glejte spodaj). A/3). Biološki učinki so načrtovani tako za raka pri človeku kot za normalne celične linije. Spojine, ki se preskušajo, vključujejo (organske kovinske) spojine prehodnih kovinskih ionov (npr. Ru, Pt, Rh) in nekatere (Ga, As) p-poljske elemente. Med potencialnimi ligandi dajemo prednost molekulam z antitumorskim delovanjem (tiosemicarbazoni, kinoolinoli, spojine naravnega izvora). A/2 Razvoj potencialno kurativnih katalitskih spojin, ki delujejo po načelu kompleksne regulacije