Mitohondrije in njihovi prosti radikali igrajo pomembno vlogo pri razvoju srčnega popuščanja (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), vendar ni zdravila, ki bi lahko zaščitilo bolnike z mitohondrijem. Veliko znanstvenega dela poudarja vlogo mitohondrija v procesu celične smrti, ki jo povzroča oksidativni stres v kardiovaskularnem sistemu (PubMed približno 1500 publikacij), najprestižnejše revije pa obravnavajo tudi vlogo mitohondrija pri razvoju srčnega popuščanja in širitve (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Narava2016, 529, 216–20). Udeleženci predloga s 50 publikacijami (38. V1) na zgoraj navedenem področju, ki je večinoma potekalo v sodelovanju med skupinami. Po drugi strani pa hud negativni učinek poškodbe mitohondrija na dobro znano sepso/septični šok, kot so mitohondrijski „molekularni vzorci, povezani s poškodbami“ (DAPM), ki pomembno prispevajo k smrti. Vendar pa ni dobre zaščite pred zgoraj navedenimi procesi. Predhodni rezultati kažejo, da zaviranje mitohondrijske prepustnosti (MPT) ciklofilina D pri iztrebljenih živalih pomembno ščiti pred smrtnostjo in zavira številne procese, povezane z vnetjem. Tako je lahko razvoj majhnih molekul, ki zavirajo te procese, učinkovit način za zaščito pred septičnim šokom. Posredno, zaviranje encima PARP-1 in naše prejšnje delo z zaščito mitohondrijev to dokazuje s spreminjanjem procesov prenosa signalov (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; To je Svobodni Radić. To je Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, molekule, ki aktivirajo mitohondrijevo fuzijo in zaviralce MPT, se razvijajo v tem razpisu. Ti imajo zaščitni učinek na naše predhodne rezultate, kar kaže na to, da bodo naše zaveze uspešno izpolnjene. Iz kemijske sinteze (vključno z analitskimi metodami, metodami za preskušanje strukture), proizvodnje rekombinantnih beljakovin, preskusov in vitro, sistemov modelov celičnih kultur za dokončanje sekvenciranja profila mRNA. Naš cilj je odkriti biološke/mitohondrijske učinke naših novih spojin z analizo poti in testiranjem na živalih. Za najmočnejše spojine se dokazi na živalih uporabljajo tudi za prikaz možnih terapevtskih področij delovanja. Interdisciplinarna ekipa je vključevala organske kemike, analitike, biokemike – s pomembnimi izkušnjami pri razvoju zdravil – ekipo, ki se ukvarja s proizvodnjo rekombinantnih beljakovin, ekipo, ki se ukvarja z genetskim ozadjem bolezni, in raziskovalcem iz kardiološke klinike z odličnimi izkušnjami pri testiranju na živalih. Ta široka znanstvena podlaga zagotavlja, da se naloge, ki se izvajajo, izvajajo na najvišji možni ravni. Po drugi strani pa preučujemo tudi mutacije naših ciljnih ciljev v boleznih, ki jih preučujemo (vnetne in kardiovaskularne bolezni), da bi dokazali pomen zgoraj navedenih ciljnih molekul pri razvoju bolezni s človeške strani. S tesnim sodelovanjem zgoraj navedenih raziskovalnih skupin v okviru tega projekta bo nastala multidisciplinarna strateška delavnica, ki bo lahko uspešno vključena v nacionalne in mednarodne aplikacije naslednjih let in bo lahko postala središče madžarskega znanstvenega življenja. Raziskovalci z Inštituta za kemijo PTE TTK, Inštituta za organsko in farmacevtsko kemijo ÁOK in Kemijskega inštituta Univerze v Pannonii v bistvu želijo osnovati uspešne biokemijske medicinske raziskave z dvema pristopoma. A) Zavedamo se sinteze z visokim izkoristkom znanih družin spojin s „mešanjem“ konvencionalnih in sodobnih homogenih metod analitske kemije. B) Sinteza novih ciljnih spojin načrtujemo s pomočjo visoko učinkovitih, prehodnih kovinskih kataliziranih sintetičnih procesov, ki z uporabo obstoječih metod niso bili na voljo. A1) Nekatere policiklične spojine še niso bile testirane, vendar so že na voljo (pirolo(3,4-b)benzo(1,5) tiazepin, pirrolo(3,4-b)kinolin, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridin, pirolo[3‚,4‘:3,4]pirido[1,2-a]kinazolinske okostje) in sintezo z novimi paladijevimi kataliziranimi homogenimi reakcijami. A2) Nadaljnja selektivna modifikacija derivatov 4-karboksamidobenzidazola se izvaja in razvijajo se nove metode za neposredni razvoj amido skupine. Uvedba kemičnih metod pretoka (npr. katalitska hidrogenacija, reakcije navzkrižne povezave) bi bila koristna pri sintezi te družine spojin. A3) S homogeno katalizo izvajamo integracijo novih funkcionalnih skupin (fluoro, difluorometil, trifluorometil) v aromatski obroč. A4) Hibridi (konjugati) spojin z znanim učinkom (npr. meksiletin), ki nastanejo z nitroksidi, se proizvajajo z zgoraj navedenimi metodami preklopa. A5) Cloti za katalizirane reakcije paladija
