A) Membranski prenašalci so bistveni determinanti ADME, farmakokinetične in toksikološke lastnosti zdravil. Membranski promet (ADE) in presnova (ME) sta glavni veji posebnosti ADME zdravil. Ker pa se delež molekul BCS razreda I in BDDCS razreda I za molekule, ki so trenutno v razvoju, zmanjšuje, medtem ko se delež molekul BCS razreda II-IV in BDDCS razreda II-VI (Benet 2011 AAPS J 13:519) povečuje, se pomen metabolizma rahlo zmanjšuje, medtem ko se membranski transport poveča, saj je bilo izločanje molekul BCS razreda I in BDDCS razreda I odločilno doseženo s presnovo. Vendar pa to tudi pomeni, da se povečuje tudi pomen toksičnosti zdravil in neželenih učinkov z zaviranjem prenašalcev. Na splošno se je pomen prevoza diafragme znatno povečal, kar dokazuje ustanovitev Mednarodnega konzorcija prevoznikov (ITC) za usklajevanje testiranja medsebojnega delovanja prevoznikov zdravil in odobritve za farmacevtske organe. Predlogi ITC kažejo premik – medtem ko je bil prvi lita material, ki predvsem prevaža ksenobiotike, imajo nedavno dodani prevozniki bolj uravnotežen profil, tj. več transporterjev (Pld. peptid, nukleozidni transporterji) s pomembnimi fiziološkimi funkcijami (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toksičnost in neželeni učinki ne zadevajo le homeostaze na fiziološkem substratu, ki se razgradi z zaviranjem prenašalcev, ampak tudi interakcije z zdravili na prenašalcih. Namen tega razpisa je predvsem razviti reagente in metode, primerne za toksikološke aplikacije, ki so posledica modulacije fizioloških substratov transporterja. Hkrati pa v manjši meri zajema tudi pomembne interakcije z drogami. To je naslednji korak, ki ga mora podjetje Solvo sprejeti, da ohrani svoj vodilni položaj na trgu. Pomemben tehnični vidik vloge je preskus specifičnosti vrste. Preučujejo se ustrezni prenašalci ortologije podgan, ki se pogosto uporabljajo v predkliničnih študijah. Upamo, da bodo te študije delno pojasnile različno toksičnost nekaterih zdravil pri različnih vrstah. Drug pomemben tehnični vidik uporabe je specifičnost vsakega prenašalca za endogene podlage. Farmakokinetično in toksikokinetično modeliranje zdaj omogoča upoštevanje majhnih podrobnosti, te podrobnosti pa pogosto manjkajo v literaturi. Osredotočanje na organe, ki sodelujejo pri izločanju, jetra in ledvice. Tukaj so zaradi visoke aktivnosti prenašalca gripe obogatena zdravila, kar lahko povzroči toksičnost za jetra in ledvice, deloma z zaviranjem prenašalcev. (B)1. Prilagajanje in potrjevanje testnega sistema, ki temelji na sokulturi Primer Hepatocitov za endobiotski transport Razdalja prenašalcev v jetrih povzroči zmanjšanje izločanja žolča, holestaze, kar povzroči dolgoročno okvaro jeter. Eden od najpogostejših vzrokov hepatotoksičnosti kot stranski učinek zdravila je holestaza zaradi okvare prenašalcev, ki je zahtevala odvzem dovoljenja za številna zdravila (Trauner et al., 2008). Najpogosteje uporabljeni živalski modeli v predkliničnih študijah niso dovolj občutljivi, da bi lahko predvideli hepatotoksičnost zaradi poškodb prenašalcev, kar dokazuje veliko število molekul, ki se razvijajo v pozni klinični fazi zaradi nepričakovane toksičnosti zaradi nadaljnjega razvoja (Morgan et al, 2010). Eden od ciljev našega razpisa je razviti kompleksne, primarne jetrne modele in vitro ali sprejeti in potrditi obstoječe sisteme (HepatoPac, sokultura celic HepatoPac), ki so primerni za toksikološko testiranje. Te celostne sisteme bi bilo treba razviti tako, da bodo vsi prevozniki in encimi, specifični za njihovo delovanje, ustrezno izraženi in oblikovani po sistemu, podobnem fiziološkim razmeram. Ker se pomemben del strupenih učinkov ne pojavi takoj, je pomembno, da model deluje v ustreznem časovnem obdobju in da se ohrani ves čas preskusa ter da so celične funkcije skoraj enake. V številnih publikacijah je bilo opisano, da je razvoj in napredovanje poškodb jeter večstopenjski proces, ki se običajno začne s kemičnim učinkom, ki mu sledi biološki odziv parenchima in celic, ki niso paraenchima. Kontrolni mediatorji, ki jih oddajajo Kupfferjeve celice, imajo velik vpliv na delovanje hepatocitov, vključno z izražanjem in aktivnostjo transportnih proteinov. (Tanaka idr. 2006). Občutljivost posameznih ljudi na toksičnost zdravil se razlikuje. Ena najpomembnejših mehanističnih razlag idiosinkratične toksičnosti v telesu je pogosto latentne okužbe,
