Cilj tega projekta je razviti kandidata za peroralno zdravilo/zdravilo za zdravljenje bolnikov s hepatocelularnim karcinomom (HCC). hepatocelularni karcinom, HCC). Delovanje predlaganega zdravila z majhno molekulo je sestavljeno iz inducirane razgradnje molekularnega cilja - beljakovine SALL4, ki kot dejavnik uravnava funkcije rakavih matičnih celic (CST). Matične celice raka (CSC) imajo pomembno vlogo v procesu karcinogeneze in napredovanja HCC. Poleg tega so naše raziskave pokazale, da so spojine z največjim terapevtskim potencialom, poleg sposobnosti razgradnje SALL4, selektivne do ključnih neosubstratov ligaze CRC E3, kot je ligaza CRC E3. Ikaros ima tudi ponižujoče delovanje proti beljakovinam GSPT1, ki sodelujejo pri uravnavanju procesa prevajanja beljakovin, in beljakovini NEK7, ki nadzoruje proizvodnjo provnetnega IL-1beta interlevkina s prorakavo vlogo. Kodagradacija beljakovin SALL4, GSPT1 in NEK7 zagotavlja znatno dodano vrednost, zaradi obetavnih razvojnih rezultatov pa so bili odobreni razgradniki SALL4 s polifarmakološkim delovanjem. V prvi fazi projekta so bile začetne faze izvedene vzporedno in ciklično. To delo je vključevalo dokončanje ciljne knjižnice spojin, ki je bila predmet iterativnih študij, načrtovanih v naslednjih fazah. Proces oblikovanja in izbire struktur z optimalnimi lastnostmi (določitev razmerja med strukturo in aktivnostjo, SAR) je bil podprt z raziskavami ADME/PK, pa tudi z raziskavami, ki omogočajo določitev fizikalno-kemijskih lastnosti spojin. Opravljeno je bilo tudi delo za spremljanje aktivnosti in selektivnosti spojin, razvitih z uporabo biofizikalnih, celičnih in živalskih modelov in vivo. Zgoraj navedena dela so privedla do izbire kliničnega kandidata - spojine CPT-ABS-752 in izbire rezervne spojine za toksikološke preskuse v standardu dobre laboratorijske prakse. Po izbiri kliničnega kandidata je bil razvit proizvodni proces in izvedena sinteza izbranega razgradnika v standardu, ki ni GMP, nato pa GMP, v večjem obsegu. Opravljene so bile tudi študije toksičnosti DLP, da bi celovito ocenili varnostni profil molekule in določili odmerek brez opaženega škodljivega učinka (NOAEL), da bi določili ustrezen odmerek za klinična preskušanja faze 1a pri bolnikih. V drugi fazi projekta se načrtuje tesno nadaljevanje dela, opravljenega v prvi fazi, z izvajanjem nalog, namenjenih uvedbi vodilne spojine CPT-ABS-752 v klinična preskušanja. Specifični cilji faze 2 so predvsem pridobitev odobritve za klinična preskušanja, za katera bosta potrebna dopolnitev in predložitev ustrezne dokumentacije regulativnemu organu. Faza II vključuje tudi proizvodnjo kapsul, ki vsebujejo zdravilno učinkovino. Prva serija bo omogočila dokončanje dokumentacije, potrebne za pridobitev odobritve za klinično preskušanje, med kliničnim preskušanjem pa se načrtuje nadaljnja proizvodnja, kar bo omogočilo prožnost pri izbiri vsebine zdravilne učinkovine in količine kapsul, potrebnih za povečanje odmerka. Druga faza vključuje izvajanje multicentričnega, mednarodnega, nerandomiziranega kliničnega preskušanja faze 1a. To bo omogočilo oceno varnosti prenašanja zdravljenja s CPT-ABS-752 pri bolnikih s HCC ter določitev največjega dopustnega odmerka (MTD) in/ali priporočenega odmerka do faze 2 kliničnih preskušanj. Poudariti je treba, da je faza II projekta del posebnega cilja v okviru prednostne naloge 1. FENG, ki je razvoj in krepitev raziskovalnih in inovacijskih zmogljivosti ter uporaba naprednih tehnologij. Poleg tega je načrtovani obseg dela v fazi II projekta del obsega podpore, ki je predvidena v ukrepu SMART path action v FENG.
