Cilj celotnega projekta (faza I in II) je razviti in implementirati v lastne operacije Ryvu Therapeutics kandidata za novo generacijo onkološkega zdravila, ki je označen na ravni kliničnih preskušanj faze I in je ciljno zdravljenje, ki temelji na pojavu sintetične smrtnosti. Raziskovalna in razvojna dela so osredotočena na razvoj MTA - kooperativnega zaviralca beljakovinskega kompleksa metilsom PRMT5, ki omogoča razvoj farmakoterapije v eni največjih genetsko opredeljenih populacij onkoloških bolnikov z delecijo gena MTAP, ki predstavlja pribl. 15% vseh primerov raka. Izbris lokusa 9p21, ki vsebuje supresorski gen za tumor p16/CDKN2A, je ena najpogostejših genetskih sprememb, ki jih najdemo v človeških tumorjih, katerih razširjenost je le enaka razširjenosti amplifikacije cMYC. Eden od genov, ki jih najdemo v lokusu 9p21 in so najpogosteje kooptirani iz p16, je gen za kodiranje metiltioadenozin fosforilaze (MTAP). Je edini presnovni encim, odgovoren za razgradnjo metiltioadenozina (MTA), metabolita, ki je stranski produkt sintezne poti poliamina. Izbris MTAP povzroči množično kopičenje MTA v celicah. Čeprav se presežek MTA delno izloča z rakavimi celicami, njegova neprekinjena proizvodnja povzroča tudi znotrajcelično kopičenje. MTA je pri visokih koncentracijah zelo selektiven zaviralec PRMT5 metiltransferaze, ki je kompetitiven s substratom: S-adenozilmetionin (SAM). Kopičenje MTA v celicah z delecijo MTAP povzroči delno zaviranje aktivnosti metilacije PRMT5, kar povzroči zmanjšanje ravni simetrične dimetilacije arginina celotnega proteoma in s tem povečano občutljivost celic na modulacijo aktivnosti metilsomov. Razdelitev na fazi I in II se izvede med prvotno načrtovanima fazama/nalogama projekta, kar omogoča njegovo vsebinsko nadaljevanje, hkrati pa ohranja ločenost in finančno neodvisnost faz. V fazi I (faza/naloge 1 in 2) so bile izvedene napredne raziskave, da bi odkrili novo molekulo s terapevtskim potencialom. Posledično je bil razvit projektno skladen predklinični kandidat, ki je bil validiran v biokemičnih testih, celičnih in živalskih modelih. Spojina ima ugoden profil farmakološke varnosti in je zaščitena z globalno patentno prijavo. V fazi II (faza/naloge 3 in 4) se za predkliničnega kandidata, izbranega v fazi I, načrtuje izvedba svežnja predkliničnih testov, tako imenovanega svežnja IND/IMPD. Preiskovalno novo zdravilo) in izvedbo kliničnega preskušanja faze I. (1) Dejavnost 3: Predklinične teste paketa IND/IMPD bodo zaradi težavnosti, natančnosti, specifičnosti in pravilnosti izvedbe v skladu s standardom GLP/GMP izvajali raziskovalna skupina Ryvu in specializirani subjekti tako imenovane predklinične organizacije za pogodbene raziskave (CRO) pod neposrednim nadzorom podjetja. Sveženj IND/IMPD bo vključeval začetno oceno varnosti in učinkovitosti potencialnega zdravila pred njegovo uporabo pri ljudeh in je bistveni del vloge za odobritev začetka kliničnih preskušanj. (2) Naloga št. 4: Po pridobitvi soglasja regulatorne agencije, t.j. Klinično preskušanje bodo registrirali Evropska agencija za zdravila (EMA) ali Uprava za hrano in zdravila (FDA) ter lokalni odbori za etiko. Znanstveniki Ryvu bodo odgovorni za splošno izvajanje razvojnega dela v skladu z raziskovalnim načrtom, protokolom in predpisi. Njihove naloge bodo vključevale spremljanje rezultatov z vseh področij in izvajanje integrirane analize. Test bodo izvajali pooblaščeni, specializirani CRO subjekti. Fazi I in II se dopolnjujeta in tvorita skladen projekt, ki odraža zaporedne faze odkrivanja in razvoja inovativnega kandidata za onkološko zdravilo. Razdelitev ne vpliva na doseganje prvotnih ciljev celotnega projekta. Podrobnosti – merilo 2 iz Priloge.
